引言
峰回路轉(zhuǎn)，勢如破竹 高血壓介入治療時代或?qū)⒌絹?經(jīng)腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)「RDN」 醫(yī)療前沿，持續(xù)關(guān)注全球約13億高血壓患者，其中超3億在中國，治療高血壓的“三駕馬車”中，除了生活方式干預(yù)、藥物治療以外，微創(chuàng)介入治療的代表——經(jīng)腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)（RDN）作為行業(yè)關(guān)注熱點，有望解決高血壓人群藥物依從性差、控制率低等難點，近年來對它的探索從未停歇。
高血壓微創(chuàng)介入治療，Renal Denervation, RDN
腎交感神經(jīng)過度興奮可使血壓上升，高血壓死亡風(fēng)險高、治療負擔重，盡管已上市降壓藥物眾多，但仍存在大量藥物依從性差及耐藥患者。經(jīng)腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)（RDN）是指通過介入治療方法（經(jīng)股動脈、橈動脈），破壞腎交感傳入和傳出神經(jīng)，減弱腎和全身交感神經(jīng)活動，從而降低血壓，實現(xiàn)一次微創(chuàng)手術(shù)長期平穩(wěn)降壓。RDN技術(shù)已經(jīng)歷10余年發(fā)展，可基于射頻消融、超聲消融、冷凍消融、化學(xué)消融等方式，其中主要以射頻消融（rRDN）和超聲消融（uRDN）為主導(dǎo)。
△主要消融技術(shù)路徑示意圖（來源：中金研報）
超聲消融利用高頻超聲波傳送能量進行消融，滲透率高、廣度大，但技術(shù)壁壘較高，涉及高頻超聲換能器、高功率超聲輸出等，而基于導(dǎo)管的射頻消融技術(shù)在電生理學(xué)中已發(fā)展超20年，同時也是最早應(yīng)用于RDN領(lǐng)域的消融技術(shù)，憑借積累的大量臨床數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)科研理論，射頻消融的相關(guān)臨床進展迅速、應(yīng)用優(yōu)勢顯著，或?qū)⒊蔀镽DN領(lǐng)域率先邁入商業(yè)化階段的技術(shù)類別。
技術(shù)優(yōu)勢
1）24小時全天候降壓，不受患者行為影響
2）非永久植入，侵入性低，副作用小，安全性高
3）減少降壓藥物使用量，降低藥物負荷
市場需求旺盛，研發(fā)布局加快
近5年，我國高血壓患病率逐年增高，但知曉率、治療率和控制率均處于較低水平，2023年英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）最新數(shù)據(jù)顯示，我國高血壓知曉率、治療率和控制率為38.3％、34.6％和12.0％，這一數(shù)值遠低于美國的83%、75%、53%，旺盛的市場需求推動RDN市場規(guī)模不斷擴大，中金公司測算我國RDN遠期市場規(guī)模有望達到百億元級別。
當前，已有8家公司的RDN產(chǎn)品進入NMPA創(chuàng)新器械特別審批綠色通道，5個產(chǎn)品獲得美國FDA突破性器械認定，國外廠家以美敦力、ReCor Medical、Sonivies、Ablative Solutions為主，國內(nèi)以百心安、魅麗緯葉、信邁醫(yī)療、康灃生物、微創(chuàng)電生理、心諾普等為主。
全球RND器械競爭格局
△資料來源：德邦證券、中金公司、太平洋證券等
目前，歐洲已有同類產(chǎn)品上市，國內(nèi)布局研發(fā)的腳步也在加快，但目前國內(nèi)暫無產(chǎn)品獲批，北大一院霍勇教授預(yù)計，今年我國可能會有2-3個國產(chǎn)及一個進口RDN器械獲批上市。
老技術(shù)、新數(shù)據(jù)，賽道回溫
RDN的臨床應(yīng)用在10余年的發(fā)展過程中經(jīng)歷一波三折，早期美敦力Symplicity 系列產(chǎn)品的HTN-1、HTN-2、HTN-3臨床試驗結(jié)果的不一致性，一度使行業(yè)動搖（Symplicity HTN-3研究未能表現(xiàn)出理想的降壓效果），很多廠家陸續(xù)暫停研發(fā)和試驗，但隨后大量臨床研究通過嚴謹?shù)幕€評估、手術(shù)指征把控、強調(diào)假手術(shù)對照、改進多電極消融導(dǎo)管，增強隨訪依從性等方面加強改進，得到令人欣慰的結(jié)果，使近年來RDN技術(shù)再次獲得關(guān)注，美國、歐洲、中國等均發(fā)布專家共識，肯定了RDN降低血壓的有效性和安全性。
△近年各國專家共識
2022年的Euro PCR 2022會議上，RDN仍是萬眾矚目的焦點，會議公布了三項RDN臨床研究結(jié)果——SPYRAL HTN-ON MED研究、RADIANCE-HTN SOLO研究、Global Symplicity Registry（GSR）研究，進一步證實RDN作為治療高血壓輔助療法的潛力。
1）SPYRAL HTN-ON MED研究
△ 試驗設(shè)計：多中心、前瞻、隨機、假手術(shù)對照、盲法
△ 樣本量：入組80例患者，隨機分配至RDN組（38例）或假手術(shù)組（42例）
△ 試驗結(jié)果：36個月的隨訪資料顯示，當兩組使用了治療強度相似的抗高血壓藥物時，RDN組動態(tài)收縮壓降幅顯著高于假手術(shù)組，RDN治療與Sham相對比，顯著降低患者血壓可達3年，且無安全性問題，這一療法可作為高血壓患者藥物治療的替代方案。
△RDN組動態(tài)收縮壓降幅顯著高于假手術(shù)組
2）RADIANCE-HTN SOLO研究
△ 試驗設(shè)計：多中心、隨機對照
△ 樣本量：146例患者，隨機分配至RDN組（74例）和假手術(shù)組（72例）
△ 試驗結(jié)果：RDN組患者在12個月內(nèi)服用較少藥物的情況下維持了良好的降壓效果（–16.5±12.9）mmHg
△RDN組收縮壓和舒張壓較基線時分別降低
3）Global Symplicity Registry（GSR）研究
△ 試驗設(shè)計：全球規(guī)模最大的前瞻性、單臂、觀察性、真實世界注冊研究
△ 樣本量：3077例患者
△ 試驗結(jié)果：在前12個月內(nèi)血壓達標的目標范圍內(nèi)時間（TTR）增加了10%，可降低隨后24個月內(nèi)發(fā)生MACE（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的概率，提示RDN后持續(xù)血壓降低預(yù)示著臨床事件的顯著減少。這一結(jié)果令人鼓舞，并首次表明MACE事件隨著TTR的升高而降低，這讓人們相信通過RDN降低血壓可以改善預(yù)后。
△血壓TTR越長的患者MACE事件發(fā)生率越低
影響手術(shù)成功率的因素，腎神經(jīng)標測
RDN治療高血壓的安全性和有效性已被多項研究反復(fù)證實，但無論何種能量源治療，目前總體臨床有效率約在60%-65%間，總有近30%的患者對消融治療無反應(yīng)，是因腎動脈周圍分布不同的神經(jīng)，包括交感和副交感神經(jīng)，當前RDN大多以盲目的方式對整段腎動脈消融，無法確定腎交感神經(jīng)的分布點，只能借助介入醫(yī)生的經(jīng)驗，這可能會破壞副交感神經(jīng)，影響手術(shù)效果，標測腎神經(jīng)可以實現(xiàn)靶向去除腎交感神經(jīng)，保留其他類別的神經(jīng)。
基于此痛點，信邁醫(yī)療開啟國際首個運用靶向性去除腎交感神經(jīng)技術(shù)的臨床注冊試驗（SMART Study），220例受試者已完成全部患者入組，該多中心、盲法隨機假手術(shù)對照、雙主要研究終點的臨床試驗，使用腎神經(jīng)標測/選擇性消融系統(tǒng)可標測腎交感/副交感神經(jīng)位點，選擇性的去除腎交感神經(jīng)，在術(shù)中即時判定手術(shù)效果、確認是否有效的去除了腎交感神經(jīng)，同時探索降壓+降低藥物負荷，達到國際先進水平，是目前RDN領(lǐng)域國內(nèi)研發(fā)企業(yè)為數(shù)不多能回答高血壓患者接受RDN手術(shù)后服用降壓藥劑量的前瞻性大規(guī)模臨床研究。
今年4月22日，剛落幕的西安CCIF＆CCPCC2023高血壓介入論壇中，北大第一醫(yī)院霍勇教授解讀了信邁初步研究結(jié)果：RDN介入治療成功率高達99.1%，無腎動脈穿孔及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，無嚴重腎功能損害，6 個月 CTA 血管造影的腎動脈狹窄（直徑狹窄≥70%）發(fā)生率＜1%；術(shù)后1/3/6/12個月隨訪不良事件、嚴重不良事件、嚴重不良心腦血管事件發(fā)生率與假手術(shù)對照組無差異，充分證實使用信邁醫(yī)療RDN產(chǎn)品治療高血壓的安全性。今年5月的Euro PCR 2023(巴黎)大會，信邁將首次揭曉SMART試驗六個月的完整研究結(jié)果。
適用人群的選擇
RDN適用人群的選擇是亟待探索的難題。近年來發(fā)布的多項高質(zhì)量、隨機、假對照試驗均證明射頻消融RDN和超聲RDN適用于輕-重度和頑固性高血壓，且未出現(xiàn)與手術(shù)相關(guān)的重大安全問題，最新歐洲心臟病學(xué)會（ESC）高血壓委員會和歐洲經(jīng)皮心血管介入治療協(xié)會（EAPCI）更新了RDN共識中的臨床應(yīng)用推薦內(nèi)容，至此RDN治療不再局限于難治性高血壓患者，RDN適應(yīng)證已擴展至未被控制的高血壓，相信在未來RDN治療將會為更多高血壓患者帶來新的選擇。
結(jié)語
峰回路轉(zhuǎn)，經(jīng)腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)的發(fā)展從備受期待到遭遇低谷，再到如今勢如破竹，我國對于RDN的降壓治療也積累了非常多的臨床證據(jù)及實踐經(jīng)驗，但在如何篩選最適合患者、如何預(yù)測患者對RDN術(shù)的反應(yīng)性、標測RDN消融的靶點、明確消融的終點等方面仍有待臨床專家和研發(fā)企業(yè)的進一步探索，我們期待未來高血壓革命性創(chuàng)新療法的蓬勃發(fā)展，也希望見證更多中國技術(shù)的崛起。
