附件1

牙科種植體系統(tǒng)同品種臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則

為進(jìn)一步規(guī)范牙科種植體系統(tǒng)的同品種臨床評價(jià)，撰寫本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對牙科種植體系統(tǒng)開展同品種比對臨床評價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評牙科種植體系統(tǒng)同品種比對臨床評價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)外科手術(shù)后保留于口腔內(nèi)的牙科種植體系統(tǒng)（不適用于定制式種植體系統(tǒng)）采用通過同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)的路徑進(jìn)行臨床評價(jià)。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為17-08-01，管理類別為III類。

本指導(dǎo)原則涉及產(chǎn)品所用材料為需符合外科植入物用鈦及鈦合金，對于其他金屬材質(zhì)、陶瓷材質(zhì)及其他材料產(chǎn)品，或與境內(nèi)已上市產(chǎn)品相比，具有全新的技術(shù)特性（如采用了全新的工作原理、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面性能、適用范圍等），當(dāng)已有數(shù)據(jù)無法證明擬申報(bào)產(chǎn)品安全有效時(shí)，需要提交申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

二、同品種臨床評價(jià)的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展牙科種植體系統(tǒng)的臨床評價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

該類產(chǎn)品的適用范圍通常為通過外科手術(shù)方式將產(chǎn)品植入人體缺牙部位的上下頜牙槽骨內(nèi)，用于為義齒等修復(fù)體提供固定或支撐，以恢復(fù)患者的咀嚼功能。

對比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1.適用部位：對比產(chǎn)品使用的具體部位，是否用于特定牙位或特殊骨質(zhì)條件的種植。

2.臨床應(yīng)用方式：對比產(chǎn)品的種植類型（如即刻種植、延期種植）、修復(fù)類型（如單牙、多牙或全口修復(fù)）等。

3.使用方法：對比產(chǎn)品的使用操作步驟。

4.配用器械信息：單獨(dú)申報(bào)種植體或基臺(tái)時(shí)，臨床評價(jià)資料中需要明確產(chǎn)品配用的基臺(tái)或種植體、附件等配用器械信息。

5.禁忌證、警告及預(yù)防措施。

此外，還需結(jié)合與同品種產(chǎn)品的對比結(jié)果，明確申報(bào)產(chǎn)品對患者生理?xiàng)l件（口腔情況、骨質(zhì)、骨量、使用牙位等）和整體修復(fù)方式要求是否存在差異。

（三）技術(shù)特征的對比

申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征的具體對比項(xiàng)目，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1.設(shè)計(jì)信息

對比申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面改性方式等設(shè)計(jì)信息。

2.產(chǎn)品性能、功能及其他關(guān)鍵技術(shù)特征

2.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

對種植體各種型號的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征等方面進(jìn)行描述，提交各型號標(biāo)示特征尺寸的結(jié)構(gòu)圖。針對每個(gè)型號，分別對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)（包括外形、頸部、體部、根端等）、幾何尺寸及公差、種植體-基臺(tái)連接及抗旋轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)（如種植體外部/內(nèi)部六角特性、錐度等）、種植體軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉(zhuǎn)溝槽）、是否穿齦及穿齦高度、平臺(tái)轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵元素進(jìn)行對比。

對于基臺(tái)，建議針對基臺(tái)的不同型號，分別對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、幾何尺寸及公差、固位方式、臨床應(yīng)用方式、預(yù)期用途等關(guān)鍵元素進(jìn)行對比。如基臺(tái)中包含符合《免于臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄》描述的直形基臺(tái)、愈合基臺(tái)及附件，建議說明。

2.2制造材料

明確申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的原材料。采用符合GB/T 13810、ISO 5832-2、ISO 5832-3、ISO 5832-11或ASTM F67、ASTM F136、ASTM F1295、ASTM F1472等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的外科植入物用鈦及鈦合金材料制成的產(chǎn)品，不一定必須原材料牌號與同品種產(chǎn)品一致。種植體系統(tǒng)的原材料以及切削、表面處理、清洗等工藝會(huì)對產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響，對于采用常規(guī)加工工藝的鈦及鈦合金種植體系統(tǒng)，在對比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的性能差異時(shí)，可通過評價(jià)終產(chǎn)品性能是否達(dá)到要求來判定。若產(chǎn)品采用增材制造等新型工藝進(jìn)行加工，需關(guān)注原材料、工藝等對成品性能的影響。

2.3性能要求

多數(shù)情況下，對于表面采用噴砂、酸蝕、著色陽極氧化等加工而成的鈦及鈦合金常規(guī)種植體系統(tǒng)，在YY 0315《鈦及鈦合金牙種植體》、YY/T 0520《鈦及鈦合金材質(zhì)牙種植體附件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中有明確接受閾值的性能要求，可不進(jìn)行對比，申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)測值符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求即可，如外觀、表面缺陷、粗糙度、清潔、尺寸公差、錐度偏差、種植體和基臺(tái)的配合間隙、螺紋偏差、抗扭性能、附著物、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等項(xiàng)目；對于相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中尚無接受閾值的性能要求，建議進(jìn)行對比研究（包括但不限于）： 

2.3.1疲勞極限：建議注冊申請人提供申報(bào)產(chǎn)品與具有可比性的同品種產(chǎn)品的疲勞極限對比。對于同品種產(chǎn)品的疲勞極限，注冊申請人可以進(jìn)行實(shí)測，也可以通過公開的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行對比，但建議注意申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品疲勞性能測試條件的一致性。進(jìn)行疲勞極限研究時(shí)，注冊申請人需提供最差情況選擇依據(jù)。

2.3.2力學(xué)性能：申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品形狀相似，但種植體的螺距、螺紋、切削刃等設(shè)計(jì)存在差異時(shí)，可通過抗扭性能、緊固扭矩、軸向拔出力等對比研究，評估申報(bào)產(chǎn)品的力學(xué)性能。

2.3.3耐腐蝕性能：若種植體系統(tǒng)包含不同種類的金屬組件且以前未見相似的用法時(shí)，需進(jìn)行申報(bào)產(chǎn)品的耐腐蝕性能研究。申報(bào)產(chǎn)品的配合方式在目前境內(nèi)已上市產(chǎn)品中有相同的用法時(shí)，可不進(jìn)行該項(xiàng)研究。

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中后續(xù)若建立以上項(xiàng)目的接受閾值，則申報(bào)產(chǎn)品可不與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比，申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)測值符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求即可。

2.3.4表面性能

需明確申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的表面改性方法，包括噴砂、酸蝕、陽極氧化及其他表面處理。采用常規(guī)表面改性工藝（如噴砂、酸蝕、著色陽極氧化）的產(chǎn)品無需進(jìn)行表面改性生產(chǎn)工藝的對比，而對二者的終產(chǎn)品表面形態(tài)特征進(jìn)行對比研究，常見的對比項(xiàng)目包括表面形貌、微觀結(jié)構(gòu)、表面化學(xué)分析等。對于具有特殊宣稱（如親水性、利于細(xì)胞黏附、提高初期穩(wěn)定性等）、或首次上市的表面處理工藝，除常見項(xiàng)目比對外，還需針對宣稱提供相應(yīng)的證據(jù)及支持性資料，提供該表面處理工藝對產(chǎn)品安全有效性的研究驗(yàn)證資料。

若申報(bào)產(chǎn)品與注冊申請人自身境內(nèi)已上市的種植體系統(tǒng)相比，產(chǎn)品的原材料及表面改性的工藝、質(zhì)控要求、改性部位等均未發(fā)生改變，可不再與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。

2.3.5穩(wěn)定性

若分析認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室研究無法證明差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，差異部分可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性水平，建議開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，觀察申報(bào)產(chǎn)品的種植體初期穩(wěn)定性（如ISQ值）、骨結(jié)合、骨吸收水平等，評估種植體初期穩(wěn)定性水平；結(jié)合產(chǎn)品技術(shù)特征，需要提交長期穩(wěn)定性評估研究資料。

建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行產(chǎn)品的性能評價(jià)，最大限度地模擬人體環(huán)境的臨床條件，可參考YY/T 0522《牙科學(xué) 牙種植體系統(tǒng)臨床前評價(jià) 動(dòng)物試驗(yàn)方法》或其他適合的動(dòng)物試驗(yàn)方法。

（四）差異性部分的安全有效性證據(jù)

注冊申請人可將申報(bào)產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比，證明二者之間基本等同。針對申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異性，注冊申請人提交差異不對申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響的支持資料，如申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的實(shí)測數(shù)據(jù)對比、動(dòng)物試驗(yàn)等研究資料，從而論證申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。

若申報(bào)產(chǎn)品的測試和研究結(jié)果不差于同品種產(chǎn)品和同類已上市產(chǎn)品，則可收集同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)集，以證明申報(bào)產(chǎn)品自身的安全有效性。若申報(bào)產(chǎn)品的部分測試或研究結(jié)果差于同品種產(chǎn)品和/或同類已上市產(chǎn)品，需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的擬使用的臨床情況（如在特殊牙位使用等）、已上市同類產(chǎn)品的平均水平、申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)（如有）、臨床診療要求等資料，綜合分析對申報(bào)產(chǎn)品的臨床可接受性。

申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比時(shí)，需關(guān)注所選的最差情況是否可覆蓋全部申報(bào)產(chǎn)品，所選的同品種產(chǎn)品相應(yīng)測試規(guī)格是否具有可比性，如在疲勞極限對比選擇最差情況時(shí)建議考慮不同種植體的受力情況。

不同表面改性工藝或表面改性材料形成的表面微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能和骨結(jié)合性能等不同，若表面改性工藝類別或表面改性材料不同，論證該差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響的難度較大，建議盡可能選擇相同表面性能的產(chǎn)品作為同品種器械。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的表面改性存在較大差異，且現(xiàn)有手段無法證實(shí)差異對安全有效性的影響時(shí)，可通過動(dòng)物試驗(yàn)等評估種植體初期穩(wěn)定性、骨結(jié)合、骨吸收水平等觀察產(chǎn)品的表面改性是否對種植體的骨整合及初期穩(wěn)定性水平產(chǎn)生不利影響；若申報(bào)產(chǎn)品有自身臨床數(shù)據(jù)，也可按“（五）同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)”進(jìn)行列表分析。

（五）同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)

建議參考《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，提交同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)；臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（以下簡稱臨床數(shù)據(jù)）可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全文獻(xiàn)，具有可重復(fù)性；臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集應(yīng)包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。注冊申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。

臨床數(shù)據(jù)中如有種植體系統(tǒng)規(guī)格型號、種植類型、修復(fù)類型、隨訪觀察時(shí)間、種植成功評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和種植成功率、不良事件及并發(fā)癥等相關(guān)內(nèi)容，建議列表分析。

種植體系統(tǒng)常見相關(guān)不良事件及并發(fā)癥包括（但不限于）：感染、種植體骨結(jié)合不良、種植體破損或斷裂、種植體修復(fù)后脫落、基臺(tái)螺絲滑絲、松動(dòng)或折斷、基臺(tái)功能不全（基臺(tái)與種植體不兼容）、螺帽變形、種植體周圍骨吸收異常、疼痛、感覺異常、損傷其他牙齒等。

三、參考文獻(xiàn)

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[8]Guidance for Industry and FDA staff-Class II special controls guidance document: Root-form endosseous dental implants and endosseous dental abutments. May 12, 2004[Z].